В правление Кирилла Лукариса Александрийский Патриархат достиг наибольшего влияния на христианском Востоке. В этот период Александрийский Патриархат оказался в эпицентре конфликтов, связанных с проникновением на Ближний Восток с Запада католицизма.

По инициативе православных патриархов Милетия Пигаса, и позднее Кирилла Лукариса появляются первые контакты православных Востока с протестантами. Считается, что Мелетий Пигас относился к протестантам Западной Европы доброжелательнее, чем к католикам, хотя и не разделял протестантских воззрений. Новый Патриарх Кирилл Лукарис продолжил начатое Мелетием активное противодействие католикам, зачастую прибегая к союзу с их главными противниками - протестантами. Кирилл Лукарис пошел по пути сближения с протестантами значительно дальше, за что позже его прямо обвиняли в кальвинизме. Он поддерживал тесные отношения с англглийскими королями Яковом I (1603-1625) и Карлом I (1625-1649) и с Кентерберийским архиепископом Эбботом, посылая в Англию ценные дары (в т. ч. переданный королю «на сохранение» «Александрийский Кодекс» Священного Писания). В 1617 г. Кирилл отправил на учебу в Оксфорд Митрофана Критопула, в лице которого надеялся получить достойного наследника на Александрийском престоле, способного противостоять католическому натиску. Впрочем, ближайшие преемники Кирилла – Герасим Спарталиот и Митрофан Критопул - достаточно сдержанно относились к протестантам и отклоняли их попытки к сближению. В 1638 г. Патриарх Митрофан подписал соборное осуждение прокальвинистского «Исповедания веры», написанного Кириллом Лукарисом. Борьба с теологическими воззрениями Кирилла Лукариса в греческом Православии продолжалась еще несколько десятилетий, но Александрийский Патриархат (Египет), канонизировавший в 2010 году Кирилла Лукариса в чин священномученника  уже оставался в стороне от этой полемики.

Как и Мелетий, Патриарх Кирилл некоторое время управлял Вселенской Церковью (1612), но по проискам католиков вынужден был покинуть Константинополь. После кончины Патриарха Тимофея II (1620) Синод единогласно избрал Кирилла Лукариса на Вселенский престол, а на Александрийскую кафедру был поставлен Герасим I Спарталиот (1620-1636), философ и богослов, знаток древнегреческого, латинского, еврейского и арабского языков. Он полностью разделял взгляды Кирилла Лукариса в вопросе отношения к католицизму, поддерживал такие же тесные отношения с другими православными Церквами. В частности, он помог погасить огромный долг Патриарху Иерусалимскому Феофану (1608-1644), поддерживал материально Кипрскую Церковь, несмотря на то что финансовое положение самой Александрийской кафедры оставляло желать лучшего.